陈友谅死后，他的幼子陈理在武昌继位，改元德寿。朱元璋回到南京后稍作休整又亲率大军远征武昌，他要乘热打铁，彻底消灭陈友谅的残余势力，将包括江西和湖广在内的西部地区收入囊中。
明军包围武昌城，同时分兵攻占湖北各地。军事行动有喜有忧，明军在周边攻占了大片地盘，但是在武昌城下却遇到顽强的抵抗，于是朱元璋返回南京，留常遇春总督诸军继续围困武昌。
朱元璋返回南京后，对前一段时间的辉煌战果进行总结和表彰，在群臣的劝进下，朱元璋即吴王位，立长子朱标为世子。设立官制，以李善长为右相国，徐达为左相国，常遇春、俞通海为平章政事，其余将领都加官晋爵不在话下。
不久之前，张士诚抢了吴王的称号，这个称号不仅比朱元璋的吴公高了一级，而且有侵犯商标权之嫌，这让朱元璋很不爽，但是当前的第一要务是消灭陈理，他暂时没有理会张士诚，朱元璋再次亲征武昌。
陈理等人之所以不投降，主要寄望驻扎在岳州的丞相张必先，张必先是陈友谅手下一员骁将，外号泼张，此时他己经率领援军开到了离武昌只有二十多里的洪山，常遇春乘他立足不稳发动袭击，一举擒获了张必先，朱元璋把张必先捆到武昌城下劝降，陈理见到此情景，如同泄了气的皮球。
陈理按照古礼袒露上身，口衔玉壁率领张定边等人到军门投降，朱元璋将伏拜在地的陈理扶起并对他说：“我不怪你。”
朱元平封陈理为归德侯，府库里的财物任他取用，陈友谅的众亲属也受到了优待。这些优待有为张士诚示范之意，当朱元璋夺取全国政权之后，陈理等人失去了示范意义，洪武五年，朱元璋命人将陈理送到高丽严加监视。
经过一番调理，朱元璋又恢复了胃口，消灭张士诚提上了日程，但此时张士诚并没有危机感，这体现在他不仅没有向元廷靠拢取暖，反而再次与元廷决裂，他授意手下对他歌功颂德，请求元廷封他王爵，遭到拒绝后立刻翻脸。
张士诚将元江浙右丞达识帖木儿幽禁，然后自封为吴王，以弟弟张士信为浙江行省左丞，为了储备与朱元璋作战所需的粮食，他断绝了对大都的漕运。
张士诚早在起兵之初就在高邮称诚王，此次为何又改称吴王了呢？这是因为他投靠了元朝，为此放弃了诚王的称号。张士诚之所以投元，并非出于对元军的惧怕，而是迫于朱元璋的压力。
徐达进攻常熟，俘获了张士诚的弟弟张士德，张士德善战有谋，能得士心，是张士诚的主要臂膀，当初南渡长江，攻取江南的任务就是由他率军完成的。朱元璋想利用张士德要挟张士诚，张士德为了不连累哥哥，毅然绝食而死，临死之前还派人给张士诚送了一封信，要他投降元廷，以便借助元廷对抗朱元璋。
张士德的建议无疑是正确的，因为张士诚不仅要面对朱元璋和元政府的打击，还要面对盘距在浙东沿海的海盗方国珍的攻击，处于四面受敌的境地，在所有对手中，张士德判断出朱元璋是最凶恶和危险的，投降元朝，可以解除元朝和方国珍的威胁，可以专心对付朱元璋。
张士诚遵照执行，乞降于元江浙行省右丞相达识帖木儿，虽然他曾三次戏弄朝廷并杀死使者，但是虚弱的朝廷对他的投降仍很欢迎，张士诚要价很高，要求保留诚王的称号，朝廷没有接受这个条件，几经讨价还价，张士诚被授予太尉的头衔，在政治和军事上仍保持独立，经济上每年从海路输粮十一万石于大都。
投降元廷后张士诚无后顾之忧，得以专心对付朱元璋，此后双方在军事上呈胶着状态，难分胜负，张士诚多次攻打常州、江阴、建德、长兴、诸暨等地，不克。朱元璋也派邵荣攻湖州，胡大海攻绍兴，常遇春攻杭州，同样没有拿下，双方进入战略相持阶段。
长期的战略相持给张士诚造错觉，认为自己的防线坚不可催，基于这个错觉，他开始心安理得地享受人生。
张士诚所辖地区十分富庶，这里的人们与其他地区备受煎熬的人民大不相同，享受着舒适、考究甚至是奢移的生活，统治集团受到这种风气的影响，腐化奢侈之风盛行。
张士诚率先垂范，他整日寻欢作乐，将政务交给他的幼弟张士信和女婿潘元绍处理，这两个人十分贪婪又不负责任，他们弄虚作假、腐败堕落的作风摧毁了军队的士气和政府的法纪，军队的纪律甚至比元军还要松驰，官兵从上到下都毫无斗志，一有战事，将帅们就称病不出，然后索要大量的财物，得到满足后才勉强同意带兵出战。
将领们打了败仗也不会受到任何实质性的处分，顶多关一段时间禁闭，过一阵又重新起用，因此一遇战事不利，他们就轻易逃跑，这让吴军的战斗力变得极为虚弱，失去了攻城略地的本领，只能依靠坚固的城墙进行一些防守，因此当朱元璋和陈友谅掐得你死我活的时候，他们无能的军队在东线和南线几乎没有造成什么麻烦。
张士诚对部下无原则的宽厚和朱元璋吹毛求疵似的苛严格形成了鲜明的对比，体现在军事实力上差距越来越大，对此他并没有充分的认识，自以为是防守方面的专家，坚固的城池足够朱元璋喝一壶的。
因此当朱元璋磨刀豁豁的时候，张士诚却抽了元朝一记耳光。张士诚强硬的反元立场颇具民族气节，这点和朱元璋完全不同，后者长期以来不把反元当作主要任务，还不时还向元廷抛媚眼，当察罕削平北方的时候，朱元璋曾数次致信谄媚，表示恭顺，后来察罕被刺朱元璋才放弃了可耻的投降念头。
元廷对张士诚的欺侮无可奈何，但是朱元璋却从中得到攻击张士诚的借口，他在讨伐张士诚时发布的檄文中，列举了张士诚的许多罪状，其中大多是张士诚欺负元廷的事情。
刚刚打扫完湖北战场的徐达奉命取淮东，此举意在消灭张士诚的周边力量，这一行动符合朱元璋一惯稳健的军事风格。徐达花了半年左右的时间，陆续攻克了泰州、高邮、淮安以及濠、徐、宿三州，基本上平定了淮东。
徐达收复濠州不久，朱元璋怀着一颗激动的心情回到了阔别己久的家乡，离开濠州时他只是郭子兴手下一名小校，时隔十三年再回家乡时，他马上就要黄袍加身了，他选择在和张士诚决战的前夕回来，充分说明了他衣锦还乡的心情是多么迫切。
回到家乡后朱元璋祭奠了祖坟，会见了幼时的朋友汪文、刘英，送给他们大米和绸缎，然后又大排酒席，宴请父老乡亲，在酒席上朱元璋百感交集地说：“我离开家乡十多年了，经过多年艰难百战，才有机会归省坟墓，与父老子弟相见。可惜我不能久留与你们欢聚。各位父老乡亲要好好教育子弟们孝悌力田，不要远行做生意，附近的郡县还有战事，大家要多多保重。”
朱元璋又告诉地方官员免除乡亲们的田租和赋税，父老乡亲非常高兴，纷纷顿首谢恩。在老家呆了将近一个月后，朱元璋才动身返回南京。
回到南京后，朱元璋发表了讨张檄文，他任命徐达为大将军，常遇春为副将军，率师二十万讨伐张士诚。
出兵前朱元璋召见徐达和常遇春询问进兵方略，他总是在胸有成竹以后征询常遇春的意见，问道：“遇春，你怎么看？”
常遇春主张直捣张士诚首府平江，朱元璋认为过于冒进：“湖州张天祺、杭州潘元明是张士诚的臂膀，如果攻打平江，两人必定全力救援，我军屯兵城下，前后受敌，不如先削除两翼，平江势孤后，可以一举拿下。”于是徐达、常遇春领兵攻打湖州，朱元璋又派李文忠领兵攻打杭州，进行牵制。
朱元璋之所以喜欢询问常遇春，是因为他的想法总是和自己背道而驰。两者的区别在于，常愚春主张直奔主题，一步到位。而朱元璋十分稳健，主张一步一个脚印。常遇春直捣敌军心脏的做法可以令敌瘁死，省去许多的麻烦，收到事半功倍的效果。朱元璋的主张虽然保险，但是费时费力，双方各有优劣，但是朱元璋说了算，常遇春只能保留自己的意见。
明军包围了平江，此时平江己成了一座孤城，破城只是时间的问题，但是张士诚仍作困兽之斗，朱元璋给他写了一封信，劝他效法汉代的窦融和北宋的钱椒，审时度时，为保全身家性命早日投降，张士诚置之不理，并不断组织突围，在一次突围作战中，张士诚落马受伤，被士卒抬回城内，此后再也没有出城。
朱元璋又让张士诚的好友李伯升劝降，李伯升写信给张士诚，说道：“当初你所仰仗的坚城有湖州、杭州和嘉兴，现都己经失去了，平江己是个孤城，再顽抗下去，士兵很可能会造反，到时你想自杀恐怕都不行了，不如顺应天命，向南京方面表达归顺义者、救济人民之意，然后打开城门，穿着平民衣服，等待处理，这样不仅能保命，还有可能获封侯爵，况且你所有的地盘就像是赌博得来的，从别人那里得来，又丢失给别人，对你来说有什么损失呢？”
李伯升的话入情入理，十分诛心，张士诚颇为心动，他抬头凝望，对使者说：“你先回去，让我好好想想。”最终张士诚仍然拒绝投降，他深知，多年以来，他和朱元璋积怨太深，双方都己经无法释怀。
张士诚不失为条血性汉子，有宁为玉碎不为瓦全之志，坚守平江达十个月之久，或许他希望高邮之战的奇迹能够重现，但是时过境迁，形势己经全然不同了，幸运女神不会总是关照他。
张士诚在困苦中度日如年的时候，朱元璋正忙着装扮他皇帝的新妆，他宣布以明年为吴元年，建庙社宫室，祭告山川，命所司进宫殿图。
明军攻入城中，张士诚带着残兵进行巷战，最后退到家中，关上大门自缢，部将赵世雄及时赶到将他解救下来。
朱元璋又给了他一次机会，徐达派李伯升、潘元绍等人前去劝降，张士诚虽己是沾板上的肉，但仍然不屈服，面对劝降者，他闭目不答，于是士兵破门而入，将张士诚抬了出来，押往南京。
平江被围时，张士诚曾对妻子刘氏说：“我战败了，活不了多久了，妳有什么打算？”
刘氏说：“你放心吧，我肯定不会辜负你的。”
城破之日，刘氏命人把张士诚的一群小妾赶到楼上，纵火烧死，然后上吊自杀。
张士诚被押解到南京，中书省李善长坐堂审问，张士诚沉默不语，态度傲慢，李善长大声呵斥，张士诚却骂他是狗仗人势，李善长大怒骂道：“你这个盐枭，应该处死你！”
张士诚被押送朱元璋处，两人见面后，朱元璋问道：“你还有什么可说的？”
张士诚说：“有什么可说的？天日照你不照我。”朱元璋大怒，命武士用弓弦将他勒死。
张士诚的失败主要原因是统治集团的腐化堕落，他本人以享乐为能事，将政务委以弟弟丞相张士信，张士信又将政务委任给黄敬夫、蔡文彦、叶德新三个参谋，他们把持政柄，使政局窳败，文恬武嬉。苏州有民谣：“张王作事业，专靠黄蔡叶，一朝西风起，干瘪。”
黄、蔡、叶三人后来在城破时被俘，朱元璋把他们腊成肉干，悬于苏州城墙，以应干瘪之谣。
除了腐败以外，还有两个重要原因，缺乏远大志向，没有打造庞大的战争机器；驭下比较宽容。这两点正好与朱元璋相反，但张士诚不失为一个讲义气、有气节的忠厚之人，善于以恩抚众，因此将士们都忠实于他，他对辖区的百姓施行仁政，得到百姓的认可，直到明朝建立后，苏松一带的老百姓仍称张士诚为张王，而称朱元璋为老头子。对此朱元璋十分忌恨，对张士诚的士兵和辖区内的百姓施以残酷的报复。
以往朱元璋在征战中从不杀降，对俘虏的政策是改造利用，藉以壮大自己，瓦解敌军，然而在攻打张士诚的战争中，他一反常态，授意徐达等人大开杀戒，旧馆降军因此至少有四万人被坑杀。
建国后，朱元璋对苏松一带的老百姓征收重税，并大量迁徒这一地区的富民，以此报复他们对张士诚的拥戴。这样重的负担，仅靠土地种粮是无法支撑的，只有用物产代替，促进了苏松手工业的发展，苏州大力发展丝织业，成为全国丝绸制品中心，松江则大力发展棉纺业，上供赋税，下给俯仰，形成了松江棉制品衣被天下的局面。