北京沦陷后，史可法等人在南京拥立福王朱由崧，建立了弘光政权，即弘光帝，弘光帝死后，鲁王朱以海在浙江绍兴担任监国；而唐王朱聿键在郑芝龙等人的拥立之下，在福建福州称帝，即隆武帝。
崇祯帝在煤山上吊自杀的消息传到明朝陪都南京，南京的大臣们一片慌乱。他们立了一个逃到南方的皇族、福王朱由崧做皇帝，在南京建立了一个政权，历史上把它叫做南明，把朱由崧称为弘光帝。
弘光帝朱由崧是个迷恋酒色、极端荒唐的人，凤阳总督马士英和一批魏忠贤的余党利用弘光帝昏庸，操纵了南明政权。弘光帝和马士英根本没想抵抗清兵，过起了荒诞作乐的生活来。
南明政权的兵部尚书史可法，本来不赞成让朱由崧做皇帝，为了避免引起内部冲突，才勉强同意。弘光帝即位以后，史可法主动要求到前方去统率军队。
那时候长江北岸有四支明军，叫做四镇，四镇的将领都是骄横跋扈的军人，他们割据地盘，互相争夺，放纵兵士残杀百姓。史可法在南方将士中威信高，他到了扬州，那些将领不得不听他的号令。史可法亲自去找那些将领，劝他们不要自相残杀；接着又把他们分配在扬州周围驻守，自己坐镇扬州指挥，大家就称呼他史督师。
史可法做了督师，以身作则，跟兵士同甘共苦，受到将士们的爱戴。这年的大年夜，史可法把将士都打发去休息，独自留在官府里批阅公文。到了深夜，他感到精神疲劳，把值班的厨子叫了来，要点酒菜。
厨子回报说：“遵照你的命令，今天厨房里的肉都分给将士去过节，下酒的菜一点也没有了。”
史可法说：“那就拿点盐和酱油下酒吧。”
厨子送上了酒，史可法就靠着桌案喝起酒来，史可法的酒量本来很大，来到扬州督师后，就戒酒了。这一天，为了提提精神，才破例喝了点，一拿起酒杯，他想到国难临头，又想到朝廷这样腐败，心里愁闷，边喝酒边掉热泪，不知不觉多喝了几盅，带着几分醉意伏在桌案上睡着了。
第二天清早，扬州文武官员依照惯例到督师衙门议事，只见大门还紧紧地关着。大家不禁奇怪，因为督师平常都是起得极早的，后来有个兵士出来，告诉大家说：“督师昨晚喝了酒，现在还没有醒来。”
扬州知府任民育说：“督师平日操劳过度，昨夜睡得这么好，真是难得的事。大家别去惊动他，让他再好好休息一会吧。”
他还把打更的人找来，要他重复打四更的鼓，打四更的鼓，表示天还没有亮。史可法一觉醒来，天已经大亮，侧耳一听，打更人还在打四更，不禁勃然大怒，把兵士叫了进来说：“是谁在那里乱打更鼓，违反我的军令。”
兵士把任民育吩咐的话说了，史可法才没话说，赶快接见官员，处理公事。打那天起，史可法下定决心不再喝酒了。
没多久，清军在多铎带领之下，大举南下，史可法指挥四镇将领抵抗，打了一些胜仗。可是南明政权内部却起了内讧，驻守武昌的明军将领左良玉为了跟马士英争权，起兵进攻南京。马士英害怕得要命，急忙将江北四镇军队撤回，对付左良玉，还用弘光帝名义要史可法带兵回南京保护他。
史可法明知道清军压境，不该离开，但是为了平息内争，不得不带兵回南京，刚过长江，知道左良玉已经兵败，他急忙回江北，清兵已经逼近扬州。史可法发出紧急檄文，要各镇将领集中到扬州守卫，但是过了几天，竟然没有一个发兵来救。史可法知道，只有依靠扬州军民，孤军奋战了。
清军到了扬州城下，多铎先派人到城里向史可法劝降，一连派了五个人，都被史可法拒绝。多铎恼羞成怒，下令把扬州城紧紧地包围起来。
扬州城危急万分，城里一些胆小的将领害怕了。第二天，就有一个总兵和一个监军背着史可法，带着部队人马，出城向清军投降。这样一来，城里的守卫力量就更加薄弱了。
史可法把全城官员召集起来，勉励他们同心协力，抵抗清兵，并且分派了守城的任务，他分析一下形势，认为西门是最重要的防线，就亲自带兵防守西门。将士们见史可法坚定沉着，都很感动，表示一定要和督师一起，誓死抵抗。
多铎命令清兵没日没夜地轮番攻城，扬州军民奋勇作战，把清兵的进攻一次次的打回去。清兵死了一批，又来了一批，形势越来越危急了。
多铎下了狠心，开始用大炮攻城，他探听到西门防守最严，又是史可法亲自防守，就下令炮手专向西北角轰击。炮弹一颗颗在西门口落下来，城墙渐渐地塌了下来，终于被轰开了缺口。
史可法正在指挥军民堵住缺口，大批清军已经蜂拥着冲进城来。史可法眼看城已经没法子再守，拔出佩刀往自己脖子上一抹，随从的将领们抢上前去抱住史可法，把他手里的刀给夺了下来。史可法还是不愿走，部将们连拉带劝地把他保护出了小东门，这时候有一批清兵过来，看见史可法穿的明朝官员的装束，就吆喝着问他是谁？
史可法怕伤害别人，就高声说：“我就是史督师，你们快杀了我吧！”扬州城陷落，史可法被杀害。
多铎因为攻城的清军遭到很大的伤亡，心里恼恨，竟灭绝人性地下令狠杀扬州百姓。大杀延续了十天才结束，历史上把这件惨案称作扬州十日。
大杀之后，史可法的养子史德威进城寻找史可法的遗体。因为尸体太多了，天热都腐烂了，怎么也认不出来，只好把史可法生前穿过的袍子和用过的笏板，埋葬在扬州城外的梅花岭上，这就是史可法的衣冠冢。
扬州失守后几天，清军攻破南京，南明政权的官员投降的投降，逃跑的逃跑，弘光政权被消灭了。
清兵继续南下，还颁布一道剃发令，强迫百姓在十天之内，改依清人的习惯，一律剃掉前半部的头发，留下一条辫子，违抗命令的处死，实行留头不留发，留发不留头。
这样一来更加激起了江南百姓的反抗情绪，江阴军民在典史阎应元的率领之下，顶住二十多万清兵的重重包围，坚守了八十多天。城里的男女老少，没有一个投降，清军死伤惨重。嘉定军民坚持抗清斗争了三个月，被清军屠城了三次，牺牲了两万多人，历史上把这次惨案称作嘉定三屠。
而两个南明政权为争夺正统地位互相攻伐，在舟山群岛沦陷后，鲁王朱以海在张名振、张煌言的陪同之下，赴厦门依靠郑成功，不久病死在金门。隆武帝屡议出师北伐，因为得不到郑芝龙的支持而无疾而终。
清军攻占浙江与福建，鲁王逃亡海外，隆武帝于汀州逃往江西时被俘虏，绝食殉国，郑芝龙向清军投降，然而由于他的儿子郑成功反清而被清廷囚禁。朱聿键之弟朱聿鐭在广州受苏观生及顾元镜拥立，即绍武帝，于同年年底被清将李成栋攻灭，同时间桂王朱由榔于广东肇庆称帝，即永历帝。
郑芝龙，号飞黄，小名一官，有飞虹将军的称号，中国福建泉州府南安石井乡人。明朝末年以中国南部及日本等地为活跃舞台的商人兼海盗，以所经营的武装海商集团一官党著称，发迹于日本平户藩，为台湾东宁王国开创者郑成功的父亲。
他曾受天主教名洗礼天主教名尼古拉，同时信仰海神妈祖与佛教道教的摩利支天菩萨，在日本还参拜过神道的八幡神。郑芝龙将基地从日本迁到台湾笨港，此后不久，荷兰人登岛，驱逐了以台湾岛为基地的其他势力。
郑芝龙于是携带妻子定居于大陆沿岸，拥有当时福建沿海实力最强大的一支武装势力及商业团队，横行于台湾海峡，并在福建南金门沿海击溃荷军舰队，予明朝控制海路各国商船舶靠费用，郑芝龙也因此迅速富可倾国。
崇祯元年工科给事中颜继祖奏折写道：“海盗郑芝龙，生长于泉州，聚众数万人，刼富济贫，人民不怕官而怕海盗。”
郑芝龙自台湾率领十八芝进攻泉州，大破明朝福建的舰队，北京震动。崇祯初年福建总督招安海盗，郑芝龙奉招归附明朝政府，接受福建巡抚的招安，为明廷守备沿海以防海盗和荷兰人的进攻，官至都督总兵官。
荷兰第四任长官普特曼斯在统治台湾时获得大量的生产利益，此时便看到了荷兰人更大利益的所在。原本占领台湾的主要目的，就是想以台湾做为对中国贸易的跳板与中继站。
现在目的达成也获得相当的利益，但一想到若能独占中国市场将可获得无可比拟的美景，顿时得桑望蜀，利令智昏。因此决定要中国对外贸易全由荷兰人垄断，禁止西班牙人、葡萄人介入与中国交易，如此荷兰人才可以垄断。
因此普特曼斯向巴达维亚的荷兰东印度公司陈明独占的利益之后，巴达维亚立即批准并以最强大的武力支持，决定对中国蛮横动武，以达成独占市场。
荷兰联合东印度公司看到了庞大的利益在眼前不惜对中国开战，迫使中国禁止西班牙人和葡萄人从中国采购。这件事若是向西班牙、葡萄牙两国开战则胜负难以预料，若是攻击中国以先进的大炮武器，性能优异的快速战舰则是十拿九稳，所以派了战舰十一艘交由普特曼斯指挥，另有旗舰密德堡及一艘戎克船打狗号。