周瑜见到蒋干就单刀直入，话锋直逼蒋干：“干哥你辛苦了，远涉到东吴来，你是为了曹操作说客吧？”
面对这一个质询，真正的雄辩之士本来可以顺水推舟，就势发动游说；或反唇问难，争取主动；然而蒋干对此却毫无准备，情绪顿时由昂然变成愕然，慌忙地表白说道：“我久别于阁下，特地来叙旧，为何怀疑我是来作说客的呢？”
周瑜再逼问一句，蒋干只好故作姿态：“周郎对待故人竟然如此态度，那我也只能就此告退了。”
这一个声明，正好中了周瑜的圈套。周瑜是欲擒故纵，他笑着挽着蒋干的手臂说：“我是担心哥此次来是为了曹操作说客，既然哥无此心意，何必那么早就想离去呢？”
就这样，在第一个回合的交锋中，周瑜就掌握了主动权，蒋干则暴露出眼高手低、志大才疏的真面目，故人的面子虽然勉强维持着，说客的伎俩却根本无从施展。
接着周瑜聚集江东英杰，大摆筵席，以表示对蒋干的隆重欢迎。在席上周瑜当众宣布：“干哥是我的同窗契友，虽然他从江北来到此地，他却不是曹操的说客。”
又命勇将太史慈执剑监酒：“在今日的宴会之中，我们只叙朋友的交情，如果有人提起曹操与东吴军情的人，立即斩之。”
就这样进一步堵住了蒋干的嘴，蒋干只有惊愕的份，却不敢多言，他内心的懊恼与恐慌是可以想象的。饮酒喝到半酣，周瑜领着蒋干步出了帐外，在军营中走了一圈，有意让他观看东吴军容的整肃和粮草的丰足，以显示自己实力的强大和抗曹的决心。
就在蒋干已经被震慑的情况下，周瑜以对老友剖露心迹的姿态说道：“大丈夫处世，遇知己之主，外托君臣之义，内结骨肉之恩，言必行，计必从，祸福共之。即使是苏秦、张仪、陆贾、郦生在世，口若悬河，舌如利刃，也不能动摇我抗曹的心志。”
这一番铿锵有力的话语，是对一切劝降企图的严正警告，无异于又给了蒋干当头一棒。他已经吓得面如土色，哪里还敢鼓动如簧之舌呢？
这几个回合的交锋，如波澜起伏，逐层推进。周瑜居高临下，步步进逼，在精神上完全压倒了对方。蒋干则如困兽入笼，进退失据，狼狈不堪，说要让周瑜来降的美梦早已成了泡影。但他既然已经夸下海口，又怎么能空手而回呢？至此情节自然进入第二个阶段，由群英会转为蒋干盗书信。
当天晚上，周瑜邀请蒋干一起抵足而眠。在寝帐中，周瑜佯装酩酊大醉，和衣而卧，呕吐狼藉，故意给蒋干制造空隙。此时的蒋干，心急火燎，辗转难眠，他想到无颜回去复命，想到可能遭到曹操的严厉训斥，哪里还睡得着呢？
既然身处机要之地，残灯尚明，周瑜又鼻息如雷，何不起床偷视一番？也许能偷点东吴的军机回去交差了。事情就有那么巧，蒋干果真在桌上堆放的文书中发现了伪造的蔡瑁、张允写给周瑜的书信，信内写着：“现在已经将北军困在寨中，等到时机到来，即将曹操的脑袋割下，献于麾下。”
这对于蒋干来说，这封信犹如输光了的赌徒意外捡到的金子，真的使他大喜过望。按照他此时的心理，有了这封信，他不仅可以免遭劳而无功的训斥，还会得到曹操的重赏，于是他忙不迭地将书信暗藏于衣内。
周瑜先是在床上发出呓语：“干哥，我在几天之内，教你看到曹操的脑袋。”
接着有人入账唤起了周瑜，周瑜故意懊悔酒后失言；来人报称江北有人到此，周瑜故意喝令他低声，并假装呼唤蒋干；待蒋干以为周瑜相信自己真的睡着了时，周瑜又与来人在帐外悄声低语，故意让蒋干听到“蔡瑁、张允二位都督说道，急切不得下手……”
挨到四更多天，蒋干心里暗想：“周瑜是个精明的人，天亮后他发现不见了书信，必然要疑心于我。此时不跑，还等到什么时候？”他轻轻地溜出帐外，唤醒小童，一直走出辕门，应付了守门的军士，急急忙忙上船去了。
蒋干回到曹营，天色已经大亮，曹操问他此行收获如何。蒋干说：“有辱使命，无法说动周瑜。”
曹操冷冷地说：“事情没有办成，反而被周瑜他笑话了。”
蒋干说道：“虽然没有说动周瑜投降，倒替丞相打听到一件大事，请吩咐左右回避。”
曹操命令左右退出，蒋干取出信来。曹操一看，上面写着：“我等投降曹操，迫于无奈，现已将曹军困在水寨，一有机会，当将曹操的头献上……”下面署名蔡瑁、张允，曹操看信之后勃然大怒。
他立刻传来蔡瑁、张允，要他们马上进兵。蔡瑁说：“水军还未练熟，不能贸然地进攻。”
曹操喝道：“等你们练熟，我的脑袋已经送给周瑜了！”蔡瑁、张允摸不着头脑，答不上话来，曹操随即命令卫士们将二人推出去处斩。
周瑜这一系列神秘的举动，使人不能不相信真有其事，急欲捞取好处以为补偿的蒋干更是不会有丝毫怀疑。
周瑜演完自己设计的好戏之后，便解衣就寝了。蒋干却自以为得计，连忙溜出营账，唤起了随行小童，凭着与周瑜同窗契友的关系，闯出辕门，乘来船飞棹而回，将盗来的书信献给曹操。
生性多疑的曹操本来就不相信蔡瑁、张允这班降将，只是暂时利用一下而已，见了此信，他不禁大怒，也不暇辨别真假，更不耐烦听蔡瑁、张允的辩解，便下令将二人推出去斩首。等他恍然大悟的时候，已经是悔之晚矣。至此，周瑜的反间计获得了完全成功。
在这场斗智中，周瑜和蒋干明是故人，实是敌人，双方都不挑破这层皮，各自假戏真做，使得情节扑朔迷离，层层出奇。
周瑜他机警过人，足智多谋，他一听到蒋干来访就巧设奇计，洞察全局，稳操胜算，一步一步地把蒋干引入自己布下的圈套之中。蒋干则是气粗心浮，昏庸无能，在周瑜的摆布下处处被动，本来想当说客，却做了窃贼，自以为讨了便宜，实则上了大当，活现出一副愚而自用的蠢相。
蒋干的上当直接导致了曹操的上当，而曹操的上当则表明他的智谋比周瑜略逊一筹。
众将看见曹操杀死了蔡瑁、张允两人，都进帐来请问缘故。曹操忽然醒悟过来，知道中了周瑜的反间计，但是他的嘴里却不肯认错，推说他们俩人怠慢军心，因而处死，另一方面改派毛玠、于禁做了水军都督。