以御史李应升为首的众位大臣先后上疏，共同揭发魏忠贤犯下的种种罪行，可是熹宗却没有看到大臣们的奏章，因为所有的奏章都需先由魏忠贤过目后转呈熹宗。
魏忠贤发现有弹劾自己的奏章便扣留下来，然后以熹宗的名义责备朝中大臣。魏忠贤指使党羽给事中傅樾和自己的外甥傅应星向熹宗诬告汪文言，熹宗偏听偏信，将汪文言捉拿入狱，交掌镇抚司刘侨审理，最后汪文言遭到廷杖，并被革职。魏忠贤认为刘侨对汪文言的处罚太轻，一怒之下将刘侨革职，把自己的心腹之一许显纯推到了掌镇抚司的职务上。
副都御史杨涟见魏忠贤无法无天，非常的愤慨，杨涟将魏忠贤的所作所为整理成二十四条罪状，冒着生命危险上奏熹宗。
奏章中写道：“其罪一，魏忠贤原本是市井无赖，中年净身进入宫中，在博取皇上信任后，擅权乱政，破坏祖宗的内阁票拟制度。其罪二，为了翦除异己，魏忠贤指使党羽孙杰陷害顾命大臣刘一燎、周嘉谟，导致二人离位，皇上因此落下了驱逐先朝老臣的罪名。其罪三，魏忠贤赏罚不明，颠倒是非，排斥公正无私的忠臣孙慎行、邹元标，袒护制造混乱的方从哲……”
“上述所言句句属实，只是皇上左右的人畏惧阉贼的权势不敢上奏，外廷百官静观事态发展也无人上奏。虽然有人揭发阉贼的罪行，但客氏又在皇上面前为他开脱，致使无法无天的阉贼依然我行我素。”
“如今阉贼依托门墙，宫中府中大事小事，无一不是忠贤专擅。宫廷之内都只知道有忠贤，不知有皇上，皇上的尊严何在？皇上年富力强，岂能受制于宦官小人？请皇上召集文武百官，将他严惩，以正国法，并将客氏遣出皇宫，以清除隐患。若能为国除此大害，臣就算一死也在所不惜……”
杨涟在奏章中提出的任何一条罪状都可将魏忠贤和客氏置于死地，杨涟上奏章的事情很快就在百官中传开，所有的正直大臣都很敬佩他。魏忠贤看到奏章后，认为此事非同小可，于是他利用奏章尚未交给熹宗的机会，急忙将客氏和王体干等心腹召集到一起，商讨应对之策。
一番密谋之后，众人一起去找熹宗，魏忠贤来到皇上面前哭诉：“奴才一心为皇上办事，没想到反遭到了杨涟等人的恶意诽谤。奴才就算是死也无法报答皇上的恩情，怎能做出对皇上不利的事情呢？恳请皇上免去奴才的职务，让我可以专心侍奉皇上。”
客氏趁机也在一旁说魏忠贤忠心为主，从没做过违法的事情，杨涟等人是在诬陷魏忠贤。此时的熹宗并没有阅看奏章，而是命一旁的王体干念给他听，王体干依照事先制定好的计划，在宣读杨涟的奏章时故意歪曲原意，并将要害处略去不念。每念完一条，魏忠贤便为自己辩护一番，在他们的迷惑下，熹宗不仅没有责怪魏忠贤，反而认为杨涟捕风捉影，下旨将杨涟训斥了一顿。
皇上斥责杨涟的事情令满朝的大臣非常的气愤，佥都御史左光斗、屯田司郎中万璟、都给事魏大中、给事中陈良训、御史袁化中等七十多名大臣联名上奏，请求弹劾魏忠贤。
河南道御史袁化中在奏章中写道：“魏忠贤障日蔽月，逞威作福，视大臣如奴隶，斥言官若孤雏……朝野共危，人神共愤。”
李应升也在奏章中义正词严地写道：“杨涟弹劾太监魏忠贤的二十四大罪，并非杨涟一人所言，而是朝中百官的共同心声。”
在接下来的几天中有百多份奏章上呈朝廷，内阁重臣叶向高、礼部尚书翁正春也极力主张将魏忠贤赶出皇宫。但是昏庸的熹宗不但没有采纳众人的意见，反而替魏忠贤辩护：“政事是朕所亲裁。”
并将此事交由魏忠贤自己处理，魏忠贤知道熹宗有意偏袒自己，便在熹宗离朝之后，立刻以熹宗名义训责众位大臣。随后指使手下党羽搜集与自己为敌的大臣名单，开始计划如何处置他们。
没过多久，工部郎中万燎又上疏：“魏忠贤生性狡猾，贪得无厌，无事生非，陷害忠良……皇上怎能将他留在身边呢？”
奏疏呈上去后，魏忠贤勃然大怒。他将先前百官弹劾自己时的满腔怒火都发在万燎身上，当即派党羽到万燎的家中捉拿万燎，随后将万燎带到宫中，打了他一百廷杖，以致万燎被活活打死。
万燎死后，巡城御史林汝翥因处治犯罪的宦官而得罪了魏忠贤，林汝翥怕遭到魏忠贤的报复，急忙逃到遵化。因为林汝翥是内阁大学士叶向高的外甥，魏忠贤便趁此机会，诈称叶向高将林汝翥匿藏在自己府上，并派大批党羽包围叶宅，强行搜府。
叶向高是三朝元老，怎能受此侮辱，他立即上疏请皇上罢免魏忠贤。但是熹宗毫不理会，叶向高无奈之下请求回乡养老，昏庸的熹宗竟然当即点头同意。叶向高走后，魏忠贤加快了打击东林党等正直人士的步伐，杨涟、魏大中等十几位忠于朝廷的大臣因为受到迫害相继辞官。魏忠贤趁此时机，将自己的心腹们安插到了各个重要的职位上。
在魏忠贤的威胁之下，许多贪生怕死、见利忘义的朝中大臣都投靠在他的门下，从朝廷到地方，共有八十多位大臣投靠他。在魏忠贤众多的干儿义孙中，以五虎、五彪、十狗、十孩儿、四十孙等人最出名。他们为虎作伥，无恶不作，是魏忠贤迫害反对者的得力助手，在这些走狗手下还有数不清的爪牙。
须发皆白的礼部尚书顾秉谦论年龄能当上魏忠贤的父亲，但他却带着自己的儿子去拜见魏忠贤，说自己的胡子已经白了，直接喊魏忠贤为义父不太合适，所以请求魏忠贤将自己的儿子收为义孙。大学士、吏部尚书魏广微因为也姓魏，便对外说自己查过族谱，按辈分论，自己是魏忠贤的侄儿，这样一来，他也就得到了魏忠贤的信任。
他想提拔或罢黜哪位官吏，魏忠贤都能够帮他做到，因为二人在投靠魏忠贤后都得到了升迁，所以两人对魏忠贤俯首帖耳、唯命是从。在魏忠贤残害异己时，两人非常卖力，许多诏令都是由他们起草，然后再以皇帝的名义颁布。魏忠贤透过这些党羽控制了朝中的内阁、六部、厂卫以及地方上的大部分总督、巡抚。
魏忠贤身边的大小爪牙们都知道，只要能哄得他高兴，就能得到很大的好处，于是都想尽办法取悦他。魏忠贤的生日是正月十三日，每年的这个时间都是手下党羽大献殷勤的好时机，他们将自己在各地搜刮的奇珍异宝献给魏忠贤。
送礼的队伍还要排长队，等待着干清宫门打开，宫门外的台阶上下放满了各式各样的礼物，以至于需要几十名太监来回搬上大半天。由于前来拜寿的官员太多，屋中坐不下，许多人都只能站在一旁。拜寿的人口中高呼九千岁，更甚至有人还喊着：“九千九百岁爷爷！”这些声音此起彼伏，震耳欲聋。
魏忠贤再次将与杨涟关系密切的内阁中书汪文言抓到大牢中严刑拷打，他想逼迫汪文言承认杨涟、左光斗等人意图谋反，从而达到自己斩草除根的目的。许显纯在魏忠贤的指使下对汪文言动用了最残酷的刑法进行逼供，械、镣、棍、拶、夹杠，汪文言被打得皮开肉绽，但他宁死也不肯诬告杨涟、左光斗。
在没有办法的情况下，许显纯便写了一份假口供，在汪文言昏死过去时，拿着他的手画押，然后将他杀害。之后魏忠贤指使同党纷纷上告杨涟等人打算谋反，杨涟、左光斗、周朝瑞、魏大中、顾大章、袁化中等六人因此接连遭到逮捕，并根据许显纯捏造的假口供给六人定下罪名，押送到北镇抚司实行丧心病狂的人身摧残。
魏忠贤勒令六人每天跪在台阶前，在对他们施以各种酷刑的同时，还将他们的衣服全部撕碎，让他们在外面光着身体，承受着人格上的污辱。杨涟、左光斗等人被折磨得不成人形，身上血肉模糊，受刑的伤口化脓，许多地方都露出了骨头，其状惨不忍睹。
在魏忠贤等爪牙的折磨下，杨涟被重物压身，两耳贯入铁钉杀害，血肉模糊的尸体上爬满了蝇蛆，他死后被血衣包裹，草草掩埋了。左光斗更为凄惨，死前经受了炮烙之刑，面部被烫得焦烂，膝下的肌肉都已脱落，露出了里面的筋骨，惨不忍睹。
杨涟、左光斗二人被害死后，魏忠贤认为如果所有人都死在狱中，影响力太小，于是便公告天下，准备将顾大章交给锦衣卫处治。顾大章不甘心再次入狱受辱，便服药自尽。由于药力不足，没能死去，他便上吊自杀，其他几人也遭到了酷刑拷讯，先后丧命。此后魏忠贤更加嚣张跋扈，也加快了排除异己的速度。
魏忠贤以朝廷的名义，按照拟好的名单将反对自己的正直官员，或削职为民或抓捕入狱。当尚书李宗延、张向达等五十多位大臣相继被罢免官职后，朝堂为之一空。
对于百姓，魏忠贤也没有放过，如果发现有人议论魏忠贤，便会将他逮捕，对他施以酷刑。数不清的人因此遭到了割舌的惩罚，以致人们在街道上相遇后，都不敢开口说话，只能用点头来表示相互间的问候。
魏忠贤又兴起第二次大冤狱，将周顺昌、周宗建、周起元、缨昌期、高攀龙、黄尊素、李应升等人逮捕入狱，罪名是受贿、结党等。当时高攀龙在家中的后花园与两位学生饮酒，听到周顺昌被捕的消息，他笑着对学生说：“我向来将生死抛诸脑后，如今机会来了。”
他随即嘱咐妻子儿女不要惊慌，并立即写好两张纸条交给孙子说：“明天将纸条交给前来的官兵。”
随后他将人全部赶走，整好衣冠，向北叩拜后投池自杀。他的孙子打开爷爷交给的两张纸条才知道是遗书，上面写道：“我虽然削职在家，但以前是国家大臣。羞辱大臣就是羞辱国家，我不忍受辱，只有像屈原那样为国而死。”百姓听闻后无不为他惋惜。
除了高攀龙之外，其余六人在狱中受尽了非人的折磨，最后都惨死在魏忠贤的手下。周顺昌光着身体被重物压住头部致死；拒绝给魏忠贤写碑文的缨昌期被魏忠贤定成了反魏的罪名，在严刑拷打之下，十指被全部打断了；周宗建被铁钉钉入身体，然后被沸水活活烫死。其他几个人在死后，也都面目全非，无法辨认。